DEFINIÇÃO, HISTÓRIA E NOMENCLATURA
Conteúdo extraído do livro “Vitória Contra a Celulite” do Dr Roberto Chacur, Ed. AGE, 2023.
Dra. Gina Matzenbacher
A celulite é uma condição multifatorial que afeta milhões de mulheres no mundo todo. Estima-se que de 80 a 98% das mulheres pós-púberes, de todas as idades e etnias, sejam acometidas por esse quadro.
A celulite é uma das principais queixas estéticas da população feminina e, apesar de ser uma condição geralmente benigna, ela pode causar graves distúrbios de ordem psicológica, afetando significativamente a qualidade de vida das pacientes.
Um quadro de celulite é caracterizado por ondulações na superfície da pele, com aspecto de “colchão”, “casca de laranja” ou “queijo cottage”; nódulos palpáveis podem ocorrer e ser doloridos em alguns casos. A celulite acomete especialmente glúteos, coxas e quadris.
Ver Capítulos
CAPÍTULO 2 – CLASSIFICAÇÃO DA CELULITE
CAPÍTULO 5 – MODELAMENTO DE GLÚTEOS
CAPÍTULO 6 – TRATAMENTOS INJETÁVEIS PARA CELULITE
CAPÍTULO 7 – LASER-LIPO: TECNOLOGIA INVASIVA
CAPÍTULO 8 – OUTROS TRATAMENTOS PARA CELULITE
CAPÍTULO 9 – EFEITOS BIOESTIMULADORES
CAPÍTULO 10 – INFLUÊNCIA DOS HORMÔNIOS
CAPÍTULO 11 – GOLDINCISION®: UMA ABORDAGEM MULTIFATORIAL NO TRATAMENTO DA CELULITE
CAPÍTULO 12 – MANCHAS PÓS-GOLDINCISION ®
CAPÍTULO 13 – EFEITOS ADVERSOS E INTERCORRÊNCIAS NA GOLDINCISION®
História da Celulite
O termo celulite apareceu pela primeira vez em 1873, especificamente na 12ª edição do Dicionário de Medicina, editado por Littré e Robin. No dicionário francês, essa palavra significava “inflamação do tecido celular”.
Iniciava-se aí o uso desse termo para caracterizar um estado inflamatório da pele, de comprometimento eminentemente estético. Na década de 20, na França, Alquier e Paviot fizeram a primeira publicação científica sobre o tema. Eles descreveram a celulite como sendo uma desordem mesenquimal não inflamatória devida a anormalidades no metabolismo hídrico.
O também francês Lagése, em 1929, a partir de um estudo histológico das fases evolutivas da celulite, fez uma célebre descrição dessa condição, que ainda hoje é considerada parcialmente válida, na qual ele propôs três etapas sucessivas: a primeira seria um edema intersticial difuso, que evoluiria para um processo de colagenização, resultando no aspecto nodular e acolchoado da pele; e, por fim, numa retração esclerótica cicatricial, com vasos e nervos enclausurados. Ainda em 1929, Laroche considerou que a celulite poderia ser uma reação do organismo às toxinas resultantes de insuficiência renal ou hepática.
Com a colaboração de colegas médicos experientes, o Dr. Roberto Chacur reúne neste livro uma abordagem em torno do tema que vai desde a gênese da celulite, o método próprio de avaliar e classificar, as doenças associadas e a modulação hormonal até os tratamentos existentes, o que realmente funciona e por qual motivo o método GOLDINCISION é considerado o padrão ouro.
Em 1958, Merlen propôs a teoria circulatória, que reconhece a origem hemodinâmica da celulite. Essa foi mais bem formulada e publicada em 1968 pelo próprio Merlen, juntamente com Curri.
Em 1960, Kermongant desenvolveu a teoria bioquímica, segundo a qual a celulite seria resultado de um distúrbio metabólico da substância fundamental do tecido conjuntivo. A partir daí, várias hipóteses foram publicadas para tentar elucidar a etiopatogenia da celulite (GRAU, 1964; FALCO, 1972; CAMBAR, 1976; RIBUFFO, 1983; BINAZZI, 1977; CURRI, 1976, 1983, 1991), entretanto, até hoje ela segue incerta, embora se saiba que é multifatorial.
Do ponto de vista etimológico, o termo celulite sempre gerou debate, uma vez que é formado pelo latim cellula (que significa “pequena câmara”) e pelo grego ite (que significa “inflamação”). Portanto, celulite significa inflamação das células. Apesar dessa origem, esse termo é utilizado para descrever o processo infeccioso da derme profunda e do tecido subcutâneo.
Na tentativa de alcançar uma denominação mais fidedigna à condição, diversas nomenclaturas foram propostas, dentre elas: lipodistrofia; lipoedema; fibroedema geloide; hidrolipodistrofia; hidrolipodistrofia ginoide; paniculopatia edemato-fibro-esclerótica; paniculose; lipoesclerose nodular; adiposidade edematosa; dermatopaniculose deformante, lipodistrofia ginoide.
Embora se destaque a denominação hidrolipodistrofia ginoide, que define uma alteração patológica da hipoderme, com presença de edema e com função veno-linfática alterada, esse é o termo mais amplamente utilizado na literatura médica.
Ginoide é o que melhor contempla o predominante acometimento feminino. Atualmente, a comunidade científica aceita também o termo celulite, já que publicações com essa terminologia advêm da década de 20 do século passado, e entende-se que se geraria uma confusão ainda maior corrigir todos os artigos científicos já publicados até então.
TEORIA ANATÔMICA
Se a celulite é simplesmente a expressão de excesso de tecido adiposo
(como tentavam defender alguns estudiosos até a década de 70), por
FIGURA 1.2 | Em paciente com
sobrepeso as celulites ficam mais
evidentes, com a gordura mais
compactada e mais retrações dos
septos, além de uma estase vascular
e diminuição do metabolismo local.
Fonte: acervo do autor.
20 Vitória contra a celulite
que, então, essa condição ocorre quase exclusivamente no sexo feminino
e somente em algumas regiões corporais?
Foram exatamente essas questões que dois médicos alemães, Nürnberger e Müller, tentaram elucidar com sua célebre publicação de 1978,
que veio a se tornar a famosa Teoria Anatômica, a qual explica a gênese da celulite baseada nas peculiaridades da arquitetura do tecido subcutâneo feminino. A partir do exame histopatológico de 180 amostras
(150 cadáveres e 30 in vivo) de tecido subcutâneo com celulite, os autores não evidenciaram fenômenos de edema e/ou fibrose – teorias aceitas até então.
Esse trabalho atribuiu à celulite a combinação de dois fatores causais: o excesso de gordura (defendendo a ideia de que não há celulite
sem adiposidade) e as peculiaridades anatômicas do tecido subcutâneo
feminino. Enquanto nos homens se observaram lóbulos de gordura com
fibras colágenas dispostas obliquamente à superfície da pele, formando
uma rede altamente interconectada, nas mulheres evidenciaram-se fibras colágenas dispostas perpendicularmente à superfície da pele, formando uma rede menos densamente conectada, com lóbulos de gordura
volumosos e retangulares projetando-se em direção à derme e formando a ondulação característica da celulite.
As diferenças arquiteturais entre o tecido subcutâneo masculino e
o feminino seguiram sendo alvo de estudos. Querleux et al. analisaram
70 indivíduos por meio da ressonância nuclear magnética (RNM), usando
imagens e espectrometria. O estudo confirmou a diferença na orientação
das fibras colágenas entre homens e mulheres, embora não a tenha considerado tão extrema como descreveram Nürnberger e Müller. Em 2004,
Mirrashed et al., usando imagens de RNM, reforçaram a herniação dos lóbulos de gordura femininos em direção à pele como fundamentais no processo da celulite. Além disso, esse estudo trouxe à luz dois importantes
conceitos: o primeiro é que o IMC acima de 30 kg/m² não tem relação direta com o surgimento da celulite; o segundo sugere que a magreza constitucional e a frouxidão da pele e das fibras viscoelásticas presentes no tecido subcutâneo também são elementos patogênicos da celulite.
Uma análise multicêntrica publicada em 2019 investigou com grande propriedade a estrutura e a resistência biomecânica do tecido subcutâneo, com foco na patofisiologia da celulite. Foram estudadas 20
Vitória contra a celulite 21
amostras de biópsia da região subcutânea glútea (10 homens e 10 mulheres, caucasianos, com idades variando de 36 a 92 anos e IMC variando de 16,70 a 40,80 kg/m²). Embora a casuística do estudo não tenha
sido grande, os resultados foram de extrema valia para o entendimento
da celulite. Foram identificadas cinco diferentes camadas até chegar no
músculo glúteo máximo: derme, gordura superficial, fáscia superficial,
gordura profunda e fáscia profunda, igualmente para ambos os sexos.
Como já era sabido, os lóbulos de gordura estão enclausurados pelas fibras de tecido conjuntivo, formando uma estrutura em favo de mel. Nas
amostras femininas, a quantidade de lóbulos de gordura foi significativamente menor, entretanto estes se apresentaram mais volumosos e pesados em comparação com o tecido subcutâneo masculino.
Esse estudo também analisou a força necessária para o lóbulo de gordura romper o septo fibroso e projetar-se em direção à derme. A ruptura
septal nas amostras masculinas exigiu uma força estatisticamente mais
alta do que nas das mulheres. Isso significa dizer que quanto menor a força necessária para a ruptura septal, maior a facilidade de projeção do lóbulo de gordura em direção à derme e maior a propensão à celulite. Com
relação ao IMC, alguns pontos foram esclarecidos. O estudo evidenciou
que quanto maior o IMC, maior o tamanho e o peso dos lóbulos de gordura
e, portanto, maior a projeção deles em direção à pele sobrejacente.
Bem recentemente, em 2021, Whipple et al. avaliaram as bases anatômicas para a formação da celulite por meio de exame de ultrassom nas
próprias ondulações. De 173 celulites examinadas, 169 (97,68% dos casos) estavam associadas à presença de septo fibroso formando a lesão.
Querleux et al., em 2002, usando as imagens de RNM, já haviam demonstrado que as áreas de celulite apresentavam alta concentração de septos
fibrosos no tecido subcutâneo em comparação com áreas sem celulite.
A presença de septos contribui para a piora clínica das lesões, mesmo
em pacientes muito magras. A associação da celulite com septos fibrosos é um dado muito significativo, especialmente no que tange à escolha do método terapêutico para cuidar desse quadro. Sabe-se que o único tratamento eficaz para os septos fibrosos é a sua ruptura por meio de
subincisão.
Baseado na Teoria Anatômica e em todas as publicações acerca das
peculiaridades e diferenças arquiteturais dos tecidos subcutâneos mas-
22 Vitória contra a celulite
culino e feminino, conclui-se que a celulite é um desequilíbrio entre as
forças de contenção e de extrusão na junção subdérmica. Independentemente do IMC e da idade, mulheres têm maior propensão à formação de
celulite devido à redução da estabilidade biomecânica na arquitetura do
tecido subcutâneo em comparação aos homens. Somada a isso, a presença dos septos fibrosos em maior concentração nas áreas celulíticas contribui para o agravamento das lesões.
Juntamente com a Teoria Anatômica, existem outras duas teorias
que tentam esclarecer a etiopatogenia da celulite: a Teoria Microcirculatória e a Teoria Inflamatória.
TEORIA MICROCIRCULATÓRIA
A associação da celulite com alterações da microcirculação sanguínea
foi inicialmente proposta pelo angiologista Merlen J. F. em 1958; e novamente publicada por ele, juntamente com o também angiologista Curri
S. B., na revista francesa Phlebologie em 1979. Eles propuseram a classificação nosológica da celulite como uma doença do tecido conjuntivo microvascular. Entendiam-na como uma dermo-hipodermose e uma paniculopatia edemato-esclerótica.
Binazzi contribuiu para a força e popularidade dessa teoria após
avaliar histologicamente uma série de amostras e identificar variação
no tamanho e na forma dos adipócitos, edema da derme, dilatação dos
vasos linfáticos e hiperfolículo-ceratose. Em condições normais, nos capilares, o sistema arterial une-se ao sistema venoso de maneira que o
sangue nunca fique livre nos tecidos. Na zona de união, os vasos deixam filtrar o líquido intersticial (que envolve todas as células do corpo). O que resta desse líquido é recolhido pelos vasos linfáticos, processo conhecido como drenagem linfática.
No tecido subcutâneo com celulite, devido a alterações nos esfíncteres pré-capilares arteriolares e a depósito de glicosaminoglicanos
na parede dos capilares dérmicos e entre as fibras colágenas, a microcirculação é dificultada. Segue-se a isso o aumento da pressão nos capilares, que resulta em aumento também da permeabilidade destes assim como das vênulas e, por fim, a retenção de líquido na derme.
Vitória contra a celulite 23
De acordo com a Teoria Microcirculatória, uma drenagem linfática inadequada, permitindo a retenção de líquido no interstício dérmico, é a primeira alteração na etiopatogenia da celulite. A derme passa
a estar permanentemente infiltrada pelo líquido intersticial e seus resíduos, configurando um estado de edema. O edema comprime os capilares, dificultando o retorno venoso. Isso acentua a estase e a permeabilidade vascular, piorando o edema. Instaura-se, assim, um círculo
vicioso no qual a “celulite causa a própria celulite”.
TEORIA INFLAMATÓRIA
As Teorias Microcirculatória e Inflamatória interligam-se em alguns
pontos. Ocorre que o depósito de glicosaminoglicanos na parede dos capilares, situação que dificulta a microcirculação sanguínea e linfática,
também deflagra a liberação de citocinas pró-inflamatórias e o recrutamento de células inflamatórias para o local de celulite.
As primeiras publicações sobre a celulite, na década de 1920, já a
descrevia como uma doença inflamatória da pele. Entretanto, foi mais
recentemente – com o melhor entendimento das doenças inflamatórias propriamente ditas, bem como do caráter inflamatório de inúmeras
afecções e situações, como, por exemplo, a síndrome plurimetabólica, alguns cânceres, ou mesmo uma alimentação baseada em junk food – que
a Teoria Inflamatória ganhou ênfase.
A publicação de Gruber e Huber, em 1999, serviu como grande alerta
à comunidade médica, especialmente aos médicos ginecologistas, da necessidade de esses especialistas adotarem abordagens multidisciplinares, especialmente no que tange à ação hormonal. Evidenciou-se que os
hormônios ovarianos estão implicados na gênese ou no agravamento de
várias doenças (autoimunes, vasculares, dislipidêmicas, etc.), entre elas
a celulite. Em 2005, Draelos Z. et al. reforçaram a relação dos hormônios
ovarianos com inflamações, demonstrando que o processo inflamatório
crônico em mulheres é resultante da ativação do estrogênio e do depósito de glicosaminoglicanos pelos fibroblastos dérmicos.
Na Teoria Inflamatória, o estrogênio desempenha papel fundamental na etiopatogenia da celulite. Ele é considerado o gatilho inicial do
24 Vitória contra a celulite
processo e protagonista na evolução, perpetuação e agravamento das
lesões. Uma vez que os adipócitos são repletos de receptores de estrogênio, esse hormônio desempenha ação lipogênica no tecido adiposo, ativando a replicação dos adipócitos e o acúmulo de gordura nos quadris,
glúteos e coxas. Quanto maior o acúmulo de gordura, maior a quantidade de receptores de estrogênio e maior a ação desse hormônio no próprio tecido adiposo. O estrogênio também exerce ação hidrofílica nesse
tecido, levando ao acúmulo de líquido intersticial, edema que, por sua
vez, deflagra toda a cascata das alterações microvasculares na etiopatogenia da celulite. Em ambas as ações do estrogênio no tecido adiposo –
lipogênica e hidrofílica –, observa-se novamente o ciclo vicioso no qual a
“celulite causa a própria celulite”.
NOVAS DESCOBERTAS
Um estudo publicado em 2020 identificou as células muse (multilinhagem de células diferenciadas resistentes ao estresse) no tecido afetado
pela celulite. As células muse são células-tronco mesenquimais pluripotentes e tolerantes ao estresse, com especial capacidade de regeneração.
Para Conti et al. (2020), essa capacidade regenerativa desempenha papel
importante na modificação do tecido adiposo e é considerada o primeiro passo na cascata de eventos implicados na etiopatogenia da celulite.
De acordo com a hipótese levantada por esse estudo, as células muse,
após estimulação pelo estrogênio, ativam toda a cascata bioquímica da
produção de prostaglandinas, expressão das ciclo-oxigenases e estimulação de metaloproteinases e elastases. Essas citocinas inflamatórias
estimulam os fibroblastos, que, por sua vez, aumentam a formação e o
depósito de colágeno fibrótico nos septos do tecido adiposo, agravando
a celulite. Aqui, novamente, temos um círculo vicioso (celulite – células
muse – estrogênio – cascata inflamatória – fibroblastos – colágeno fibrótico – celulite), com a “celulite causando a própria celulite”.
A conclusão, após extensa revisão bibliográfica, é que a celulite é um
processo distrófico do tecido adiposo, resultante de múltiplos fatores interligados, que atuam por diferentes mecanismos em vários elementos-
-alvo dentro do próprio tecido adiposo. Não existe teoria mais certa que
outra. O que claramente se conclui é que todas as teorias já publicadas
Vitória contra a celulite 25
se complementam e estão envolvidas na etiopatogenia da celulite. Contudo, o que ainda se questiona é sobre qual o gatilho inicial do processo.
Qual seria o primeiro evento na cascata de formação da celulite? Seria
esse first step o mesmo para todas as mulheres? Por que algumas mulheres têm celulite e outras não?
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS
Alquier L. Ce qu’est la cellulite: comment la traiter? Monde
Méd, 1949, déc. 59 (960): 344. (Revue classée au dossier
cellulite).
Amore R, Amuso D, Leonardi V, Sbarbati A, Conti G, Albini
M, Leva F, Terranova F, Guida A, Gkritzalas K, Gavashely L,
Velichenko R. Treatment of Dimpling from Cellulite. Plast
Reconstr Surg Glob Open. 2018 May 18;6(5):e1771.
Bass LS, Kaminer MS. Insights Into the Pathophysiology of
Cellulite: A Review. Dermatol Surg. 2020 Oct;46 Suppl
1(1):S77-S85.
Bass LS, Kaminer MS. Insights Into the Pathophysiology of
Cellulite: A Review. Dermatol Surg. 2020 Oct;46 Suppl
1(1):S77-S85.
Christman MP, Belkin D, Geronemus RG, Brauer JA. An Anatomical Approach to Evaluating and Treating Cellulite.
J Drugs Dermatol. 2017 Jan 1;16(1):58-61.
Conti G, Zingaretti N, Amuso D, Dai Prè E, Brandi J, Cecconi D, Manfredi M, Marengo E, Boschi F, Riccio M, Amore R, Iorio EL, Busato A, De Francesco F, Riccio V, Parodi
PC, Vaienti L, Sbarbati A. Proteomic and Ultrastructural
Analysis of Cellulite-New Findings on an Old Topic. Int J
Mol Sci. 2020 Mar 18;21(6):2077.
Curri SB, Merlen J.F. Microvascular disorders of adipose tissue. J. MalVasc. 1986; 11, 303–309.
de la Casa Almeida M, Suarez Serrano C. Rebollo Roldán J, Jiménez Rejano JJ. Cellulite’s aetiology: a review. J Eur Acad
Dermatol Venereol. 2013 Mar;27(3):273-8.
Draelos Z. The disease of cellulite. J. Cosmet. Dermatol.
2005, 4, 221–222.
Emanuele E, Minoretti P, Altabas K, Gaeta E, Altabas V. Adiponectin expression in subcutaneous adipose tissue is
reduced in women with cellulite. Int J Dermatol. 2011
Apr;50(4):412-6.
Ghigi R. Le corps féminin entre science et culpabilisation.
Autour d’une histoire de la cellulite. Travail, genre et sociétés, vol. 12, n. 2, 2004, p. 55-75.
Godoy JM, de Godoy Mde F. Evaluation of the prevalence of
concomitant idiopathic cyclic edema and cellulite. Int J
Med Sci. 2011;8(6):453-5. doi: 10.7150/ijms.8.453. Epub
2011 Aug 2.
Gruber DM, Huber JC. Gender-specific medicine: the new
profile of gynecology. Gynecol. Endocrinol. 1999, 13, 1-6.
Lageze P. Sciatique et infiltrate cellilalgique, Thèse Med.,
Lyon, 1929.
Laroche G, Vacher H. Cellulite et troubles endocriniens. Gaz.
Med. Fr., 1935, (12):523-532.
Layt C. A Study of a Novel Controlled Focal Septa Release
Method for Improving Cellulite. Plast Reconstr Surg Glob
Open. 2022 Apr 8;10(4):e4237.
Littré E, Robin, Ch. Dictionnaire de médecine, de chirurgie,
de pharmacie, de l’art vetérinaire et des sciences qui s’y
rapportent, 13.ed. Paris, Baillière et Fils, 1873.
Merlen JF. La cellulite. Entité Clinique et mecésisme
pathogènique. Cone. Med., 10 mai 1958, 80, n.19, 2311-2317.
Merlen JF, Curri, B. et al. La cellulite, affection microvasculo
conjonctive. Phlébologie, 1968, 32(3):279.
Merlen JF, Curri SB. Anatomico-pathological causes of cellulite. J. MalVasc. 1984, 9, 53–54.
Nürnberger F. Practically important diseases of the subcutaneous fatty tissue (including so-called cellulite). Med.
Welt. 1981, 32, 682–688.
Nürnberger F, Müller G. So-called cellulite: an invented disease. J. Dermatol. Surg. Oncol. 1978, 4, 221–229.
Paschoal LHC, Cunha MG. Fisiopatologia e Atualização Terapêutica da Lipodistrofia Ginoide Celulite. 2.ed. Revisada e
ampliada. 2012, DiLivros.
Paviot J. Cellulagie. J. Méd. Lyon, 1929, 10.
Paviot J. Les cellulites, leurs rapports avec les troubles hépatodigestifs, leurs terrains, J. Méd. Lyon, 1926, 7.
Pérez Atamoros FM, Alcalá Pérez D, Asz Sigall D, Ávila Romay AA, Barba Gastelum JA, de la Peña Salcedo JA, Escalante Salgado PE, Gallardo Palacios GJ, GuerreroGonzalez GA, Morales De la Cerda R, Ponce Olivera RM,
Rossano Soriano F, Solís Tinoco E, Welsh Hernández EC.
Evidence-based treatment for gynoid lipodystrophy: A
review of the recent literature. J Cosmet Dermatol. 2018
Dec;;17(6):977- 983.
Quatresooz P, Xhauflaire-Uhoda E, Piérard-Franchimont C.
and Piérard GE. Cellulite histopathology and related mechanobiology. International Journal of Cosmetic Science,
28: 207-210, 2006.
Rossi ABR, Vergnanini AL (2000). Cellulite: a review. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 14: 251-262.
26 Vitória contra a celulite
Rudolph C, Hladik C, Hamade H, Frank K, Kaminer MS, Hexsel D, Gotkin RH, Sadick NS, Green JB, Cotofana S. Structural Gender Dimorphism and the Biomechanics of the
Gluteal Subcutaneous Tissue: Implications for the Pathophysiology of Cellulite. Plast Reconstr Surg. 2019
Apr;143(4):1077-1086.
Scherwitz C, Braun-Falco O. So-called cellulite. J Dermatol
Surg Oncol. 1978 Mar;4(3):230-4.
Schonvvetter Bianca, Soares Juliana Laudicéia Marques, Bagatin Ediléia. Longitudinal evaluation of manual lymphatic drainage for the treatment of gynoid lipodystrophy. An.
Bras. Dermatol. 2014 Oct;; 89(5): 712-718.
Smalls LK, Hicks M, Passeretti D, Gersin K, Kitzmiller WJ, Bakhsh A, et al. R. Effect of Weight Loss on Cellulite: Gynoid Lypodystrophy. Plast Reconstr Surg.
2006;118:510-6.
Terranova F, Berardesca E, Maibach H. Cellulite: nature and
aetiopathogenesis. Int J Cosmet Sci. 2006 Jun;28(3):157-67.
Tokarska K, Tokarski S, Woźniacka A, Sysa-Jędrzejowska
A, Bogaczewicz J. Cellulite: a cosmetic or systemic issue?
Contemporary views on the etiopathogenesis of cellulite. Postepy Dermatol Alergol. 2018 Oct;35(5):442-446.
doi: 10.5114/ada.2018.77235. Epub 2018 Jul 19. PMID:
30429699; PMCID: PMC6232550.
Whipple LA, Fournier CT, Heiman AJ, Awad AA, Roth MZ, Cotofana S, Ricci JA. The Anatomical Basis of Cellulite Dimple Formation: An Ultrasound-Based Examination. Plast
Reconstr Surg. 2021 Sep 1;148(3):375e-381e